鱗狀細(xì)胞癌是口腔中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其五年生存率僅有50%左右。雖然口腔鱗癌具有較高的抗原負(fù)荷，對(duì)PD-1免疫治療卻僅有15-20%的應(yīng)答率。最近，一些研究報(bào)道了共生微生物可以通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫從而影響腫瘤的疾病進(jìn)展和治療效果。在口腔中寄宿著大量的共生微生物，調(diào)節(jié)口腔菌群有望能夠?yàn)榭谇击[癌的免疫治療提供新的思路。

      2021年11月8日，武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院張先正教授和武漢大學(xué)口腔醫(yī)院孫志軍教授團(tuán)隊(duì)在Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為 Biomaterial-mediated modulation of oral microbiota synergizes with PD-1 blockade in mice with oral squamous cell carcinoma的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)了口腔鱗癌中的消化鏈球菌具有促進(jìn)免疫并抑制腫瘤的作用，并設(shè)計(jì)了含銀納米粒子黏膜粘附性水凝膠對(duì)口腔菌群調(diào)控以提升免疫治療的效果，為PD-1抗體治療口腔鱗癌過(guò)程中的低應(yīng)答問(wèn)題提出了部分解決方案。該工作第一作者為武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院鄭迪威博士和武漢大學(xué)口腔醫(yī)院鄧偉偉博士。

      從罹患口腔鱗癌患者的腫瘤組織和癌旁組織中進(jìn)行微生物分析，發(fā)現(xiàn)消化鏈球菌在腫瘤組織中的水平明顯高于癌旁組織。通過(guò)回顧患者的預(yù)后和腫瘤中消化鏈球菌含量的水平，發(fā)現(xiàn)高的消化鏈球菌含量與更長(zhǎng)的生存期之間有著很強(qiáng)的相關(guān)性。研究表明消化鏈球菌可以通過(guò)Nod2通路Toll樣受體的途徑激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，激活樹(shù)突細(xì)胞，并進(jìn)一步提高腫瘤內(nèi)的殺傷性T細(xì)胞水平。因此，上調(diào)口腔的消化鏈球菌含量可能為口腔鱗癌的免疫治療提供很好的輔助。

示意圖 黏膜粘附性水凝膠調(diào)控口腔菌群的作用以及凝膠的黏膜原位形成機(jī)制

      基于消化鏈球菌的代謝特征，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)銀納米粒子可以針對(duì)性的抑制其他細(xì)菌的生長(zhǎng)，卻對(duì)消化鏈球菌的增殖沒(méi)有明顯抑制作用。這可能是因?yàn)橄溓蚓狈g轉(zhuǎn)化為Ag+的酶，因此無(wú)法產(chǎn)生明顯的抗菌效果。這一代謝特征使得銀納米粒子可以抑制其他口腔細(xì)菌，從而讓消化鏈球菌在口腔環(huán)境中獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。為了使得銀納米粒子可以穩(wěn)定的被富集至口腔黏膜處，從而長(zhǎng)效調(diào)控口腔菌群，進(jìn)一步構(gòu)建了黏膜粘附性的水凝膠。通過(guò)混合氧化葡聚糖和殼聚糖，醛基和氨基可以快速形成腙鍵進(jìn)行交聯(lián)而形成凝膠。同時(shí)凝膠表面多余的醛基可以和組織表面的氨基反應(yīng)，在小鼠的口腔黏膜表面形成了一層50 μm厚度的薄膜。并可以穩(wěn)定的在口腔滯留24小時(shí)以上，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效調(diào)控口腔菌群的作用。

      在一系列移植有不同消化鏈球菌水平的唾液的小鼠口腔鱗癌模型中，聯(lián)合使用水凝膠、消化鏈球菌以及PD-1抗體均可以產(chǎn)生良好的免疫治療效果。在4-NQO的誘發(fā)口腔腫瘤模型中，預(yù)防性的給藥也明顯抑制了口腔腫瘤的發(fā)展。此研究表明調(diào)控口腔菌群可能成為提高口腔鱗癌免疫治療的有效途徑，為增強(qiáng)免疫療法提供新的思路。

      近幾年來(lái)，我院開(kāi)始探索口腔醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)、生命醫(yī)學(xué)、化學(xué)與分子科學(xué)、遙感信息工程學(xué)、生物材料科學(xué)、物理學(xué)等領(lǐng)域深度融合，與相關(guān)兄弟學(xué)院交流合作，取得積極進(jìn)展和喜人成績(jī)，此次論文發(fā)表在NAT BIOMED ENG（2021年影響因子25.671）是我院又一成果。

      互聯(lián)網(wǎng)和數(shù)字化已在眾多行業(yè)帶來(lái)顛覆性變革，醫(yī)療健康領(lǐng)域也身在其中，發(fā)展“新醫(yī)科”是新時(shí)代賦予口腔醫(yī)（學(xué)）院建設(shè)世界一流學(xué)科的神圣使命。

注：文章來(lái)源于BioArt

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